Cancer de Colon Familiar

 Introducción

En España el cáncer de colon es el más frecuente y constituye la segunda causa de muerte por cáncer. Es el más frecuente en hombres y en mujeres después del cáncer de pulmón, y constituye también la segunda causa de muerte por cáncer. En el momento actual no existen programas poblacionales de prevención ni de detección precoz de este tipo de tumor, por lo que el diagnóstico suele realizarse en un estadío muy avanzado de la enfermedad. El riesgo de padecer cáncer de colon a lo largo de toda la vida se encuentra entre el 4 y el 8 %. En el 25 % de los pacientes se encuentra que existen antecedentes familiares lo suficientemente importantes como para constituir una agregación familiar y el 10 % de los casos aparece con un patrón genético hereditario.

El hecho de tener un familiar de primer grado con cáncer de colon, aumenta el riesgo de padecer la enfermedad al doble del riesgo general. Si se tienen dos familiares con este tipo de tumor, el riesgo llega a ser cinco veces el riesgo basal. Si uno de los casos familiares ha aparecido antes de los 40 años, el riesgo es también cinco veces más alto de lo normal. Cuando existen más familiares afectados y la enfermedad aparece de una forma hereditaria, el riesgo de padecer cáncer de colon puede ser de hasta el 50 %.

Existen básicamente dos formas de cáncer de colon familiar: Poliposis adenomatosa familiar. En este caso se producen cientos de pequeños pólipos en el intestino delgado. Aparece generalmente en edades tempranas, incluso antes de los 25 años, y con mucha frecuencia se encuentran antecedentes familiares del mismo tipo de tumor. En el 80 % de los casos está causado por mutaciones en el gen APC (Adenomatous Poliposis Cancer).

En el cáncer de colon familiar no polipósico HNPCC (Hereditary Non Poliposic Colon Cancer) el tumor puede aparecer también como un pólipo que se ha malignizado, pero en este caso el número de pólipos es mucho más bajo. Este tipo de cáncer esta causado por alteraciones en un grupo de genes que se intervienen en la reparación de los daños inducidos en el ADN generalmente MSH2, MSH6.

Estos genes se encuentran alterados en todas las células del organismo, por lo que es posible que aparezcan tumores en otras localizaciones, como las glándulas suprarrenales, útero, estómago, vías biliares, ovario, etc.

Los estudios genéticos en el cáncer de colon nos ayudan a identificar, dentro de un grupo familiar de riesgo, cuáles son aquellos individuos que son portadores de mutaciones, en los cuales es preciso realizar un seguimiento más cercano que nos lleve a un diagnóstico precoz de las lesiones pre cancerosas (pólipos) con una posibilidad de curación por encima del 90 %.

Se han establecido unos criterios que sirven para ayudar a identificar en qué familias debemos realizar los estudios genéticos de cáncer de colon:

• Presencia de un número elevado de pólipos
• Tres familiares con cáncer de colon u otros tipos de cáncer relacionados
• Presencia de cáncer en al menos dos generaciones sucesivas
• Uno de los pacientes ha tenido el cáncer de colon antes de los 50 años

Aproximadamente en el 70 % de las familias en las que se cumplen estos criterios vamos a encontrar mutaciones de algunos de estos genes. Aún así aproximadamente el 40 % de familias en las que se han encontrado mutaciones de los genes de reparación de ADN no presentan las características de familias de riesgo de cáncer de colon, es decir, no cumplen los criterios diagnósticos para realización de las pruebas genéticas.

Para mejorar la tasa de detección de las familias con riesgo de padecer cáncer de colon se ha propuesto que sería conveniente estudiar todos los tumores de colon, haciendo una prueba genética que mide indirectamente si hay una alteración de los genes de reparación. Esta prueba se denomina Inestabilidad de Microsatélites, y se puede realizar bien cuando se realiza la operación quirúrgica o incluso después, si se dispone del material tumoral almacenado en buenas condiciones.

Si usted tiene alguna duda sobre el riesgo que existe en su familia de padecer cáncer de colon, puede consultar con su médico genetista que calculará dicho riesgo y determinará si existe necesidad o no de realizar pruebas genéticas y cuál es la más indicada en su caso.

estudio molecular del cáncer de cólon familiar

APC: El gen APC se encuentra en el cromosoma 5 y produce una proteína que regula la arquitectura y cohesión celular. Las mutaciones de este gen están relacionadas con la formación de numerosos pólipos (más de 100) en la mucosa digestiva, fundamentalmente intestinal. Se han descrito más de 300 mutaciones en este gen asociadas a enfermedad, por lo que la forma más correcta de análisis es por secuenciación. En el caso de que existan muestras disponibles de otros familiares con la enfermedad es posible realizar estudios de ligamiento (por comparación), que tiene una tasa de detección muy elevada (98%).Todas las personas que tienen una mutación en este gen están en riesgo de desarrollar un tumor de colon. El 50 % de los hijos y de los padres de las personas portadoras serán también portadores de mutaciones en el gen.

HNPCC: El Cáncer de colon familiar no polipósico, está causado por la alteración de algunos de los genes que actúan en la ruta de reparación del ADN. En el 90 % de los casos la alteración se encuentra en los genes MLH1 y MSH2, que se encuentran localizados en los cromosomas 3 y 2 respectivamente. La función defectuosa de estos genes hace que se acumulen errores en un segundo grupo de genes que regulan el crecimiento celular, que son las que en definitiva inducen el desarrollo de tumores. El análisis de susceptibilidad familiar se realiza en los genes MLH1 y MSH2 generalmente por secuenciación y/o MLPA para la detección de delecciones.

INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES (IMS): La alteración de los mecanismos de reparación del ADN tiene efecto a lo largo de todo el genoma, produciendo variaciones que pueden ser detectadas como cambios en un grupo de secuencias repetidas que reciben el nombre de microsatélites. Las variaciones en el número de repeticiones (“inestabilidad”) son muy fáciles de analizar, y se utilizan como método de cribado para identificar los pacientes con mutaciones de genes de reparación de ADN.

Se han estudiado grandes series de tumores de colon con esta técnica, de manera que se ha podido determinar su utilidad en los distintos estadíos del proceso diagnóstico de cáncer colorectal: 

1. Biopsia de colon. El estudio de IMS y el análisis mutacional de MLH1 y MSH2 en las muestras de biopsia de colon, permite la identificación de los pacientes con mutaciones de estos genes antes del procedimiento quirúrgico, por lo que se puede adecuar el tratamiento a la clasificación genética.


2. Análisis tumoral.
   a. El estudio de IMS permite identificar las personas en las que es preciso realizar análisis mutacional de genes de reparación de ADN. Una vez identificada la mutación familiar, se realiza el análisis a los familiares de primer grado, con lo que se consigue la identificación de personas con alto riesgo de desarrollar cáncer de colon en las que es posible aplicar medidas que lleven a diagnóstico precoz.
   
   b. Los tumores con IMS elevada tienen mayor probabilidad de desarrollar lesiones recurrentes ( Eur J Cancer, 42;473-476,(2006)
   
   c. Los tumores con IMS elevada, tiene una menor probabilidad de desarrollar metástasis y un pronóstico más favorable ( Br J Cancer, 9;1746-1753(2005)
   
   d. Los pacientes con IMS elevada tiene peor respuesta al tratamiento con fluoracilo (N Engl J Med ,349;247-257(2003) .

En estas series también se ha puesto en evidencia que más del 50 % de los pacientes con mutaciones de MLH1 o MSH2 no cumplían criterios diagnósticos de cáncer de colon no polipósico familiar, por lo que para obtener los beneficios reportados del conocimiento de este dato es preciso analizar todos los tumores de colon y todas las biopsias con anatomía patológica poco clara, cuando existan pólipos recurrentes y cuando exista historia familiar sugestiva.